依那普利

方法1:α-氧代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在4A分子筛作用下缩合,生成Schiff’s碱,再用氰硼氢化钠还原即得依那普利,如进一步和马来酸成盐可得马来酸依那普利。
方法2:也可用α-溴代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在二甲基甲酰胺溶液中,三乙胺作用下缩合,一步即可得到依那普利。
方法3:上述方法均需苯丁酸的衍生物,在原料受限制时可采用下面的方法。 用丁烯二酸酐对苯进行酰化,生成伊苯甲酰丙烯酸,收率90.1%。 β-苯甲酰丙烯酸、无水乙醇、苯和浓硫酸,回流分水。氢氧化钠溶液中和,饱和氯化钠和水洗,干燥,过滤。滤液减压浓缩,蒸馏收集148～150℃/133Pa的馏分,得β-苯甲酰丙烯酸乙酯,收率97.3%。 β-苯甲酰丙烯酸乙酯、丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、无水乙醇和三乙胺混合,在室温下搅拌。过滤出固体,烘干得化合物(I),收率75%。 化合物(I)、硫酸、冰乙酸和10%钯-炭催化剂,通氢。过滤,滤液减压浓缩至干,碱处理后洗涤。用乙酸乙酯重结晶,得化合物(Ⅱ),收率52.6%。 化合物(Ⅱ)和N-羟基琥珀酰亚胺溶于二甲基甲酰胺,冰浴冷却下分批加入二环己基碳化二亚胺(DCC),在室温下搅拌。冰浴冷却下加入L-脯氨酸四甲基铵盐的二甲基甲酰胺溶液,反应。滤去固体,用酸碱处理后,用乙酸乙酯提取。提取液干燥,减压浓缩。残液溶于乙腈,加入马来酸的乙腈溶液,充分搅拌后放置过夜。滤得固体,用乙腈重结晶,得白色针状结晶的马来酸依那普利,收率46.7%。 上面的化合物
(11)直接和脯氨酸叔丁酯,在DCC存在下缩合,然后水解脱去叔丁醇得到依那普利。

血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-I),是继卡托普利之后世界上第2个上市的ACE-I。治疗高血压的作用和卡托普利相似,但比卡托普利强,作用缓慢而持久。和卡托普利一样,和利尿药双氢氯噻嗪配成复方(商品名为Vaseretic,1988年上市),疗效一般可提高15%-30%。用于原发性、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压等,还适用于充血性心力衰竭,特别是高肾素、高血钙需要长期用药的高血压病人和洋地黄、利尿药治疗无效的充血性心力衰竭的患者,还可用于卡托普利不能耐受的病人。