1. 4-氯-1,2-苯二胺的制备 在反应瓶中加入4-氯-2-硝基苯胺60.4g(0.35mol)、95%乙醇170ml和2%NaOH水溶液30ml,搅拌升温至回流,分批加入锌粉98g(1.5mol),加毕#继续搅拌回流2h.热过滤,滤饼用热乙醇(85ml
×2)洗涤,滤液洗液合并,加入保险粉2g,减压浓缩至1/2体积,冰浴冷却后抽滤,滤饼用冰水洗涤,用水重结晶,得浅粉红色固体4-氯-1,2-苯二胺43.9g,收率88%,mp72~7
3 oC. 2. 5-氯-2,1,3-苯并噻二唑的制备 在反应瓶中加入甲苯400ml、催化量的DMF和4-氯-1,2-苯二胺38.6g(0.27mol),搅拌溶解,冰浴冷却下慢慢滴加SOCl
2 50ml(0.69mol),滴毕,搅拌回流5h. 将反应液冷至室温,抽滤,滤液减压蒸除溶剂,得棕色固体5-氯-2,1,3-苯并噻二唑44.5g,收率96.3%.直接用于下步反应.
3. 5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑的制备 在反应瓶中加入浓硝酸50ml(0.75mol)和浓硫酸150ml组成的混酸,搅拌下冷至1
0 oC,20 oC以下 分批加入5-氯-2,1,3-苯并噻二唑44.5g(0.26mol), 加毕于20oC搅拌反应2.5h.反应液倒入碎冰中,抽滤,滤饼用冰水洗,抽干,干燥,得黄色固体5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑粗品53.9g,用乙醇重结晶#得浅黄色针状结晶5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑49.0g,收率87.2%,mp143~144oC.
4. 4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑的制备 在反应瓶中加入36%乙酸水溶液300ml和铁粉40g(0.72mol),搅拌下分批加入5-氯-4-硝基-2,1,3-苯并噻二唑32.8g(0.15mol),升至90~95oC搅拌反应30min. 趁热过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余液冷至室温,用氯仿150ml提取,有机相依次用水30ml和饱和食盐水30ml洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物用异丙醇重结晶,得淡黄色粉末4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑24.9g,收率88.1%,mp91~93oC.
5. 5-氯-N-(1-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻唑-4-胺的制备 在反应瓶中加入4-氨基-5-氯-2,1,3-苯并噻二唑36g(0.2mol)、1-乙酰基咪唑啉-2-酮25.4g(0.2mol)和POCl
3 120ml(1.29mol),于60~6
5 oC搅拌反应36h,减压蒸除溶剂,剩余红棕色油状物加至冰水250ml中,用30%NaOH水溶液调至pH9~10,析出结晶,过滤,滤饼用少量冰水洗涤后干燥,再用甲醇重结晶,得黄色针状结晶5-氯-N-(1-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻唑-4-胺49g,收率85.4%,mp214~21
6 oC, 6. 替扎尼定的制备 在反应瓶中加入5-氯-N-(1-乙酰基-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻唑-4-胺26.7g(0.09mol)、甲醇100ml,搅拌溶解,再加入1.5mol/LNaOH水溶液100ml(0.15mol),于60~6
5 oC搅拌反应2h. 减压蒸除甲醇,冷至室温后过滤,滤饼用少量甲醇洗涤,干燥#得黄色粉状固体替扎尼定粗品22.0g,再用甲醇重结晶,得亮黄色针状结晶替扎尼定22.0g,收率88.4%,mp220~22
2 oC. 7. 盐酸替扎尼定的合成 在反应瓶中加入替扎尼定19.5g(0.77mol)和饱和HCl气体乙醇溶液100ml,室温搅拌1h.抽滤,滤饼用无水乙醇洗涤后抽干,干燥,用乙醇重结晶,得淡黄色针状结晶盐酸替扎尼定20.9g,收率93.8%,mp288~29
0 oC.纯度99.5%.
