雷替曲塞

雷替曲塞

Raltitrexed

112887-68-0

C21H22N4O6S

458.48800

180.93000

2.36810

458.12600

1.638

黄色结晶粉末

176-1800C

1.49 g/cm3

3

8

S26-S36/37/39-S45-S25

II

UN 3265 8/PG 2

Xi

R36/38

2933990090

2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

<p>1. 2,6-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮(I)用叔戊酰氧基甲基氯进行N烷化卮再用N-溴代丁二酰亚胺溴化,得到6-(溴甲基)-2-甲基-3-[(叔戊酰氧基)甲基]-4(3H)-喹唑啉酮(Ⅲ).(m)和N-[5-甲氨基噻吩-2-羰基]-L-谷氨酸二乙酯(IV)缩合,生成物V和氢氧化钠的乙醇水溶液在室温下搅拌水解,并同时脱保护基, 然后酸化得到产物. 2.3,4-二氢-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮的制备 在反应瓶中加入3,4-二氢-2,6-二甲基喹唑啉-4-酮(按文献 方法制备或外购)3.0g和二甲基甲酰胺50ml,搅拌溶解,在室温搅拌下向该溶液加入氢化钠(NaH)1.08g,将混合物于室温搅拌1h.再加入氯甲基新戊酸酯3.36g溶 于二甲基甲酰胺10ml的溶液,混合物于室温搅拌反应18h.然后将反应液倾入饱和食盐水200ml中,用乙醚(50ml<br>×4)提取,合并乙醚层,无水NaSO4干燥.过滤,滤液蒸发至干,剩余物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比9<br>:1)].经后处理,产物再用石油醚(bp60~80 oC)结晶,得3,4-二氢-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮0.92g,mp98~10<br>0 oC. 3. 6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮的制备 在反应瓶中加入上述化合物3,4-二氢-2,6-二甲基-3-新戊酰氧基甲基/喹唑啉-4-酮0.92g、四氯 化碳50ml、N-溴代琥珀酰亚胺0.624g和过氧苯甲酰0.025g(催化量)搅拌混合,缓慢升温至回流,在回流下搅拌反应2h.冷却至室温将反应液通过装填硅酸镁25h的柱色谱,用四氯化碳洗脱,洗脱液减压下蒸发至干,得固体剩余物6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮1.6g,mp144~14<br>5 oC. 4.N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯的制备 在反应瓶中加入2-噻吩羧酸300g(2.34mol)、叔丁醇2500ml,搅拌溶解.在保持温度恒定在20~25C下滴加三乙胺325ml(2.34mol),滴毕,再加入二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)517ml(2.4mol). 将混合物搅拌回流12h.冷却,黄色反应液倾倒入冰水7000ml中, 产生白色沉淀,过滤#滤饼用水洗净,于3<br>5 oC下真空干燥得2-[N-(叔丁氧羰基)氨基],噻吩431g,收率92%,mp147~14<br>8 oC. 在滴液漏斗中加入2-[N-(叔丁氧羰基)氨基]噻吩100g(0.502mol)溶于DMF300ml溶液,将其滴入悬浮于DMF300ml中的NaH23.1g(分散于油中,55%含量,0.53mol) 的悬浮液中(滴加过程中温度不超过<br>5 oC,并用氩气保护,用冰浴冷却).滴毕,在0~<br>5 oC继续搅拌30min,再在搅拌下和1<br>5 oC以下滴加甲基碘3.14g(0.50mol).滴毕,再在2<br>0 oC连续搅拌16h.加入水200ml终止反应,用乙醚(1500ml<br>×4)提取,合并乙醚层,用水洗和盐水 洗,干燥,过滤,滤液浓缩蒸除溶剂,得2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩的黄色油状物123g,将其用硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为己烷/二氯甲烷(体积比1<br>:1)]得精制的2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩油状物83.3g, 收率78%. 反应瓶中加入二异丙胺30ml0.21mol)和THF200ml搅拌溶解,在氩气保护下,于-7<br>8 oC滴加1.6mol/L正丁基锂的己烷溶液119ml,滴加过程中应保持温度低于-5<br>0 oC.滴毕,于-7<br>8 oC下搅拌反应30min.然后在低于-6<br>0 oC下滴加2-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩40.8g(0.19mol)溶于THF200ml的溶液,滴毕,在-7<br>8 oC继续搅拌反应30min.然后在防潮情况下小心地少量分批加入粉碎的固体CO2200g(4.54mol)( 保持温度低于-50 oC).将反应混合物慢慢升温至2<br>0 oC.在该温度下搅拌反应过夜.将反应液倒入水2L中,加入粉状柠檬酸调至pH5,过滤出白色沉淀固体,水洗,真空干燥得5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩羧酸(A)39.8g,收率81%,mp210~211 oC (分解) 在反应瓶中加入上步产物39g(0.152mol)和DMF60ml溶于CH2Cl<br>2 300ml,溶液,搅拌,于30min.内向该混合物加入草酰氯22.9g(0.27mol), 加毕,继续搅拌30min后,将反应液低于30oC下蒸发至干,得粗制的酰基氯黏性固体在真空下(0.1mmHg)干燥1h. 在反应瓶中加入谷氨酸二乙酯盐酸盐36.15g(0.152mol)和CH2Cl<br>2 260ml ,搅拌溶解,在氩气保护下加入三乙胺34.0g(0.24mol), 在冰浴冷却下,冷至10oC,再加入上述制备的粗制酰基氯溶于CH2Cl<br>2 200ml溶液. 加料时保持温度低于1<br>5 oC ,加毕,于同温度下搅拌反应过夜.得到暗绿色混合物,用水(200ml<br>×2)洗涤,水层(水洗液)用CH2Cl<br>2 400ml提取,合并有机层,干燥,滤去干燥剂的滤液蒸除溶剂得黑色剩余物,将其通过硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为0~5%(体积分数)梯度的乙酸乙酯的CH2Cl2溶液],得粗制谷氨酸衍生物74g.在反应瓶中加入谷氨酸衍生物74g和CF3COOH<br>3 50ml,控温20~2<br>5 oC下搅拌反应16h后将CF3COOH3蒸除#剩余物加入NaHCO3水溶液1L, 用CH2Cl2(500ml<br>×3) 提取,合并CH2Cl2层,用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩得油状物,将其油状物经硅胶柱色谱纯化[洗脱剂为10%(体积分数)乙酸乙酯的CH2Cl2溶液],得N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯33.35g(为黏稠棕色油状物),收率58%. <br>5.N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯的制备 在反应瓶中加入N-[5-(甲基氨基)-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯1.5g(4.4mmol) 、6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧基甲基喹唑啉-4-酮1.71g(4.7mmol) 、2,6-二甲基吡啶0.47g(510μl,4.4mol)和DMF26ml,搅拌溶解.该混合物于6<br>0 oC和氩气保护下搅拌反应18h.冷却#混合物在低于40oC下蒸发至干,余物经硅胶柱色谱纯化(脱剂:1%甲醇的乙酸乙酯溶液),得N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯340mg, 收率15% <br>6. N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]羰基]-L-谷氨酸(兰替特噻)的合成 在反应瓶中加入N-[[5-[[(1,4-二氢-2-甲基-3-新戊酰氧甲基-4-氧-6-喹唑啉基)甲基]甲氨基]-2-噻吩基]L-谷氨酸二乙酯340mg(0.66mmol)、加入5ml和1mol/LNaOH水溶液6.6ml(6.6mmol),在氩气保护下搅拌反应2h.将反应液过滤,液用2mol/L盐酸调至Ph3.0,生沉淀,沉淀过滤,滤饼用水洗至无卤离子存在.潮湿产物经干燥,得129mg, 收率41%,mp180~184 oC.</p>

<p>1.胸苷酸合成酶抑制剂。用于治疗结肠、直肠癌。 <br>2.对结肠癌细胞系的抑制作用较强 <br>3.本品为胸苷酸合酶抑制剂.此药的功效与5-氟尿嘧啶加亚叶酸的功效(总有效率)相似,但可使患者存活时间延长,改善生命质量等.临床用于发展期直肠癌和结肠癌的治疗.</p>